3.2. ПОНЯТИЕ О РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Резистентность (от лат. resistentia – сопротивление) – это устойчивость организма, его способность противостоять воздействиям факторов внешней среды. Реактивность и резистентность тесно связаны между собой. По сути это две стороны одного и того же процесса взаимодействия организма и внешней среды: реактивность, т. е. способность меняться, развивать реакции, – это средство для достижения резистентности, т. е. устойчивости, сохранения относительного постоянства внутренней среды (гомеостаза) при действии внешних факторов (рис. 3.2).

Рис. 3.2. Различная выживаемость животных с высокой (1) и низкой (2) реактивностью при действии высоких доз микробного липополисахарида

Абсолютная резистентность связана с видовой реактивностью, имеет наследственный характер и не сохраняется в течение всей жизни человека. Например, человек принципиально не поражается микроорганизмами, вызывающими болезни растений, и многими микроорганизма, которые вызывают болезни у животных. Относительная резистентность формируется в процессе жизни, тесно связана с приобретенной реактивностью.

В резистентности играют роль следующие механизмы:

– центрально-регуляторные (нервные и эндокринные);

– гуморальные (антитела и неспецифические защитные белки);

– барьерные (кожа, слизистые оболочки, гистогематические барьеры);

– тканевые (физико-химические свойства тканей: рН, осмос, активные формы кислорода и др.);

– клеточные (макрофаги и Т-клетки);

– молекулярные (мембраны и структурные белки клетки).

Пассивная реактивность связана с анатомо-физиологическими особенностями организма, активная – как с устойчивостью биологической системы, так и со способностью перестраиваться при изменении внешних условий, она осуществляется благодаря механизмам активной адаптации (рис. 3.3).

Рис. 3.3. Компоненты резистентности к инфекционным агентам: 1 – барьеры; 2 – тканевый дисметаболизм и иммунитет; 3 – элиминация

3.3. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ

Свойство клеток и многоклеточных организмов в целом передавать свои анатомо-физиологические признаки потомкам называется наследственностью. Изучением закономерностей наследования признаков занимается биологическая дисциплина генетика, а практическими вопросами профилактики, консультирования, диагностики наследственных болезней – медико-генетические консультации, центры планирования семьи и репродукции, а также те медицинские работники, которые чаще всего сталкиваются с ними на практике: в акушерстве, гинекологии и педиатрии.

По наследству передаются не сами признаки, а информация о них, хранимая в молекулах ДНК, сгруппированных в хромосомы. У человека 23 пары хромосом: 22 парные аутосомы и 23-я пара половых хромосом. Эта пара различается у мужчин (XY) и женщин (XX). Минимальный участок хромосомы, хранящий информацию об одном будущем белке, называется геномом. Таким образом, если клетка имеет обычный двойной набор хромосом, в одной из каждой парной хромосомы гены несут информацию из материнского организма, а во второй – от отца. Гены, содержащиеся в Y-хромосоме, могут наследоваться только от отцовского организма. Совокупность всех генов называется генотипом. Гены проявляют активность не всегда и не во всех клетках. Ген, активность которого в гетерогенной паре преобладает, называют доминантным, а тот, что может быть активным только если присутствует в обеих хромосомах, – рецессивным. В результате под влиянием среды формируются реальные признаки, переданные генетически, – фенотип (рис. 3.4).

Рис. 3.4. Типы наследования предрасположенности к болезни – [Адо А. Д., 1980]

Под действием факторов внешней среды происходит изменение не только степени экспрессии имеющегося гена, но и самой молекулы ДНК, приводящее к появлению нового признака, – мутация. Мутации закрепляются в генотипе и передаются последующим поколениям. Наименьший участок молекулы ДНК, изменение которого приводит к мутации, называется мутоном, а фактор, вызывающий мутацию, – мутагеном.

На первом месте по мутагенному действию стоят различные виды ионизирующего излучения. Вызывать мутации могут также многочисленные химические вещества, особенно чужеродные для организма (ксенобиотики). Если мутация приводит к появлению доминантного гена, то он быстро проявляется фенотипически, что обычно сопровождается снижением жизнеспособности потомства или полной его нежизнеспособностью. Рецессивные гены проявляются только при появлении гомозигот.

В зависимости от изменений генотипа различают несколько вариантов мутаций.

Генные (точечные, истинные) мутации неразличимы микроскопически, изменение затрагивает фрагменты ДНК, несущие информацию о конкретных признаках, т. е. на уровне гена. Эти мутации происходят спонтанно с частотой примерно 1 на 10 000 000 делений клетки или индуцируются какими-либо факторами внешней среды (мутагенами).

Хромосомные мутации являются структурными перестройками хромосом. Различают внутрихромосомные мутации – утрата части хромосомы (делеция) или поворот участка ее на 180° (инверсия); межхромосомные мутации – обмен участками хромосом (транслокация), а также комбинированные варианты.

Геномные мутации – изменение числа хромосом в наборе: отсутствие или избыток отдельных хромосом либо всего их набора.

Большинство генных мутаций приводит к гибели развивающегося организма. Считают, что большинство самопроизвольных абортов на малых сроках беременности (иногда даже проходящих под маской небольшой задержки цикла) связано именно с нежизнеспособностью эмбрионов, несущих мутантный генотип. В остальных случаях возможно появление жизнеспособного потомства с наследственными заболеваниями. К настоящему времени открыто более 2000 наследственных болезней. Частота наследственных болезней определяется факторами, вносящими либо удаляющими аномальные гены из популяции, например мутационный процесс и миграция населения. Имеют значение также факторы, смещающие равновесие частоты нормальных и патологических генов. Например, родственные браки приводят к увеличению доли гомозигот, сопровождаются вырождением и более частым проявлением наследственных заболеваний. Большая жизнеспособность гетерозигот (например, при серповидно-клеточной анемии) может приводить к накоплению их в популяции.

Основные типы наследования:

• аутосомно-доминантный тип. Гомозигота АА часто приводит к нежизнеспособности или резко выраженному заболеванию, гетерозиготы демонстрируют классические признаки болезни. Так наследуются серповидно-клеточная анемия, многие заболевания с нарушениями зрения, поражения костно-мышечной системы;

• неполное доминирование (промежуточный тип наследования). При гетерозиготности Аа клинические проявления мало выражены (например, эссенциальная гиперхолистеринемия), а у гомозигот выявляется выраженная форма патологии (некоторые варианты гемофилий, врожденная катаракта);

• аутосомно-рецессивный. Заболевание фенотипически проявляется в случае гомозиготы аа. По такому типу наследуются фенилкетонурия и многие другие заболевания с биохимическими нарушениями;

• наследование в связи с половыми хромосомами. Неодинаковые участки имеются как в X-хромосоме, так и в Y-хромосоме, поэтому возможна передача от отца сыновьям (волосатость ушей, перепонки между пальцами), так и от матери-носительницы сыну, который оказывается носителем единственной хромосомы с патологическим геном (гемофилия А, дальтонизм, ихтиоз);

• мультифакториальный, или полигенный, тип При этом типе наследования роль генетических и средовых факторов индивидуальна и непостоянна от поколения к поколению. Отмечается при разных хронических неспецифических заболеваниях.

Патогенетические варианты генных болезней зависят от типа синтезируемого по генетической информации белка. Нарушение типа «ген – структурный белок» формирует пороки развития, «ген – транспортный белок» – функциональные болезни, «ген – белок-фермент» – наследственные ферментопатии.

Хромосомные болезни относятся к числу наиболее тяжелых и сопровождаются множественными морфологическими аномалиями и пороками развития. По наследству обычно не передаются.

Так, нерасхождение 21-й пары хромосом на стадии созревания половых клеток может привести к появлению оплодотворенной яйцеклетки с тремя такими хромосомами. Эта патология широко известна как болезнь Дауна. Частота возникновения синдрома зависит от возраста матери: от 1 : 1000 у женщин 19–35 лет до 1 : 50 у женщин, рожающих в возрасте старше 40 лет. У новорожденного отмечаются небольшая масса тела, вялость, слабый крик, понижен мышечный тонус, имеются множественные пороки развития внутренних органов. Если ребенок не умирает в раннем детстве, то становится заметно резкое отставание в умственном развитии.

Аномалии полового набора хромосом: синдром Шерешевского – Тернера (Х0), синдром Клайнфелтера (XXY), Х-трисомия (ХХХ) – обычно сопровождаются изменениями в строении половой системы, ее недоразвитием, снижением умственного развития, отсутствием потомства. Пол определяется наличием или отсутствием Y-хромосомы. Генотип Y0 несовместим с жизнью (летален).

Некоторые из наследственных болезней связаны с нарушениями метаболизма (биохимическими аномалиями). Примером таких болезней является альбинизм – наследственное отсутствие синтеза в организме пигмента меланина. Кожа, радужка таких особей лишены окраски, сквозь них просвечивают сосуды, волосы бесцветные. Частота альбинизма в популяции 1 : 20 000 – 1 : 40 000. Другим примером наследственной болезни с биохимическими проявлениями является фенилкетонурия. При этом заболевании одна из аминокислот – фенилаланин не превращается в тирозин. В результате в организме образуется мало адреналина, меланина, задерживается умственное развитие, с мочой выделяются продукты окисления фенилаланина. Это заболевание – пример того, что наличие дефектного гена не обязательно приводит к развитию фенотипического признака (в случае наследственной болезни – патологического). Если по результатам определения кетокислот в моче новорожденному ставят диагноз фенилкетонурии, то использование диеты, исключающей фенилаланин, и назначение при необходимости тирозина способствуют развитию фенотипически здорового человека.

Помимо генетических причин, разнообразные факторы могут повреждать уже развивающийся зародыш. Они также могут вызвать его гибель или привести к формировании патологии, которая относится к группе врожденных заболеваний. Само действие таких факторов на развивающийся организм называют эмбриотоксическим, а после формирования его как плода – фетотоксическим. Особое название имеют факторы, эффект которых приводит к формированию пороков развития, врожденных уродств, – это тератогенные воздействия. Особенностью их влияния на организм является зависимость от срока беременности. Наиболее опасны тератогенные воздействия в сроки закладок основных систем организма и внутренних органов: 18–21-й день с момента оплодотворения (нервная система), 25–38-й день (сердце и сосуды) и т. д.